Gran parte de la Gran Colombia fue testigo de combates. En algunas ocasiones, Bolívar realizó campañas militares directamente en un área en conflicto, como "la Campaña Admirable" para liberar Venezuela. Pero a veces, los ejércitos republicanos (antirrealistas) parecían actuar de manera casi independiente. Tal fue el caso de Santiago Mariño. Originario de la isla de Margarita, en la actual Venezuela, Mariño intentó liberar la zona de españoles sin ayuda. Cuando Bolívar atacó desde el oeste, Mariño hizo lo propio desde el este. Cada uno decía luchar por la misma causa, pero ninguno quería ponerse a las órdenes del otro. Cuenta la historia que Mariño, vestido con su uniforme militar, se jactó una vez ante su agregado militar: "Antonio, soy joven, rico, guapo y general en jefe a los 25 años. ¿Qué me falta?". A lo que el ayudante se limitó a responder: "Prudencia".

Al final, Mariño tuvo que ceder, y Bolívar le dio el mando del frente venezolano. Los dos siguieron luchando juntos, e incluso fueron detenidos juntos por uno de sus propios generales, José Ribas, que intentó gobernar la mitad occidental de la Gran Colombia.

A pesar de ello, Mariño siempre conservó el sueño de su propio estado venezolano. Después de que José Antonio Páez declarara al fin una Venezuela independiente, Mariño proclamó a su vez un "Estado del Este" independiente. Se vio obligado a huir cuando su incipiente país cayó, pero no lo hizo su convicción: aún debía liderar una intentona de golpe de estado y, más tarde, cuando los rivales de Páez tomaron el poder y depusieron al antiguo presidente, fue Mariño quien fue a buscarlo al campo de batalla y lo derrotó.