Issu d'une famille aisée à Assise aux alentours de 1182, François fait partie de ceux qui abandonnent une vie de luxe pour une vie pieuse. Après une jeunesse exubérante, François chercha à s'engager dans l'armée et, en 1201, il rejoignit une campagne contre Pérouse. Capturé, il passa un an en prison en attendant la rançon. C'est probablement là qu'il eut ses premières visions et qu'il entendit la voix du Christ lui ordonner de vivre dans la pauvreté et de réparer l'Église. Cependant, il reprit une vie dissipée dès sa libération.
D'après les archives ecclésiastiques, en 1205, Francis entreprit de s'engager dans l'armée du comte de Brienne, mais en chemin, il rencontra un lépreux. Voyant ce dernier comme un symbole de moralité, ou Jésus incognito, comme diraient les catholiques, Francis l'embrassa et le prit dans ses bras. Il regagna Assise, abandonna sa vie dissolue, se débarrassa de ses biens matériels, passa des heures à méditer, prêcha aux quatre coins de la ville (même aux animaux), restaura des chapelles en ruines, et pourvut aux besoins des lépreux. Si certains le considéraient comme touché par la grâce, d'autres (notamment sa famille) le prenaient pour un fou.
Inévitablement François finit par attirer l'attention. Inspirés par un sermon concernant l'Évangile selon saint Matthieu, chapitre 10, verset 9, ses adeptes et lui partirent en pèlerinage à Rome pour former un nouvel ordre religieux. Quelque temps après, la communauté tonsurée fut reconnue par la papauté, et François ordonné doyen, d'où le nom de Franciscains. Outre ses prêches, François ne chôma pas pendant les deux décennies qui suivirent : il fonda l'Ordre des Pauvres dames en 1211, se rendit au Quatrième concile du Latran en 1215, tenta de convertir le sultan d'Égypte à la chrétienté en 1219, et visita la Terre Sainte en 1220. Puis, en 1224, François eut une vision qui lui laissa les stigmates du Christ, même si les sceptiques firent remarquer que les descriptions des blessures sont similaires aux symptômes de la lèpre.
François d'Assise mourut en octobre 1226, à l'âge de 44 ans. L'Église catholique s'empressa de le canoniser en 1228.