Ethelfleda nació alrededor del año 864 d. C. siendo la hija mayor de Alejandro el Grande, rey de Wessex. Continuó la lucha de su padre para expulsar a los invasores daneses de Inglaterra. Los historiadores ingleses la describen como la "mejor mujer que ha estado al frente de nuestro ejército".

Se casó con Ethelred, regidor de Mercia. Según algunos relatos, cuando se dirigía a la boda, Ethelfleda y su séquito fueron atacados por un grupo de daneses que quería impedir la alianza entre Wessex y Mercia, pero lograron repeler a los atacantes. Años después, el matrimonio tuvo a la que sería su única hija, Aelfwynn (al parecer, estaban muy ocupados combatiendo a los vikingos, que ya habían conquistado parte de Mercia, y no podían dedicar mucho tiempo a otras actividades). En el 884, Ethelfleda comandaba las campañas militares junto con su marido y se encargaba de supervisar la reconstrucción de las fortalezas romanas, así como la fortificación de los pueblos, mientras las fuerzas anglosajonas reconquistaban los territorios controlados por los daneses. Según las leyendas, también fue la principal creadora de la estrategia sajona.

Además, solía liderar las fuerzas de Mercia, como hizo en la batalla de Chester en el 911. Esta fue una de las muchas batallas en las que Ethelred no participó; había enfermado en el año 902 y murió tras combatir la enfermedad durante diez años. Ethelfleda se convirtió en la única gobernante de Mercia. Inmediatamente pidió ayuda a su hermano, Eduardo el Viejo, que había sucedido a Alfredo, y juntos continuaron la campaña para expulsar a los daneses y unificar así los reinos ingleses. Eduardo liberó Londres y Oxford; Ethelfleda lideró las campañas de Gales en los años 916 y 917, y en el año 918 liberó las ciudades norteñas de Derby y Leicester. Ese mismo año murió víctima de una enfermedad cuando se dirigía a York para realizar el juramento de fidelidad a la ciudad.