El griego Isidoro de Mileto ya era un matemático e ingeniero famoso, y contaba con una dilatada carrera, antes de que Justiniano I le encargara construir Santa Sofía. Había enseñado en las universidades de Alejandría y de Constantinopla, había hecho la primera recopilación integral de las escrituras de Arquímedes y había diseñado baños públicos y templos. Pero es por la gran basílica por lo que la civilización lo recuerda.

La primera basílica se había completado en ese mismo lugar en el 360 d. C., pero, igual que el resto de la ciudad, había quedado muy dañada tras la revuelta de Niká. Estos disturbios, acaecidos en el 532, se originaron por un enfrentamiento entre los Azules y los Verdes, partidarios de equipos de carros rivales del Hipódromo, y se saldaron con media ciudad arrasada y unos 30 000 muertos. Justiniano, un hombre devoto, quería una iglesia que no acabara reducida a cenizas, así que se puso en contacto con Isidoro y con Antemio de Tales.

Su diseño se inspiró en la arquitectura romana clásica y en los métodos de construcción modernos (para aquella época). La basílica se centró en una gran sala de 60 x 70 metros coronada por una cúpula enorme, lo que la convirtió en la iglesia más grande del mundo ortodoxo. Santa Sofía se completó en solo cinco años gracias a los miles de trabajadores "voluntarios" y a las carretadas de materias primas que "donaron" los súbditos del imperio. Es probable que Isidoro muriera antes del 558 porque, cuando la cúpula quedó dañada debido a un terremoto aquel año, fue su sobrino Isidoro quien supervisó las reparaciones.