Ethelfleda urodziła się około 864 roku jako najstarsze dziecko Alfreda Wielkiego, króla Wesseksu. Podjęła rozpoczętą przez ojca walkę z najeżdżającymi Anglię Duńczykami i radziła sobie na tyle dobrze, by angielscy historycy nazwali ją „swoją największą kobietą generałem”.

Wkrótce Ethelfleda zaręczyła się ze swym rodakiem, Aethelredem, ealdormanem Mercji. Niektórzy twierdzą, że gdy jechała na swój ślub, jej orszak został zaatakowany przez Duńczyków – którzy być może chcieli zapobiec zawarciu przymierza Wesseksu z Mercją – ona jednak poprowadziła swoją eskortę do starego okopu i stamtąd odparła atak. Po kilku latach Ethelfledzie i Aethelredowi urodziło się pierwsze i jedyne dziecko (Aelfwynn) – wygląda na to, że walka z wikingami, którzy opanowali już część Mercji, nie pozostawiła im zbyt wiele czasu na jakiekolwiek inne czynności. Do roku 884 Ethelfleda pomagała już mężowi w prowadzeniu kampanii, spędzając czas na nadzorowaniu odbudowy sypiących się rzymskich fortec i fortyfikowaniu miast odzyskiwanych przez anglosaskie wojska z rąk Duńczyków. Wedle legendy była ona również główną pomysłodawczynią stosowanej przez Sasów strategii.

Osobiście prowadziła też siły Mercji do boju – na przykład w 911 roku w Chester. To jedna z licznych bitew, w których nie brał udziału Aethelred – od około 902 roku nękała go choroba, a po 10 latach walki ze swym wątłym zdrowiem zmarł. Ethelfleda stała się wówczas jedyną władczynią Mercji, zyskując tytuł „pani Mercji”. Zwróciła się natychmiast do swego brata, Edwarda Starszego (który objął w 899 roku władzę po Alfredzie), z prośbą o wsparcie. Od tego czasu razem prowadzili kampanię dążącą do wyparcia Duńczyków i zjednoczenia angielskich królestw. Wessex zdobył Londyn i Oksford, Ethelfleda zaś poprowadziła kampanie w 916 i 917 roku, wyzwalając w 918 roku leżące na północy Derby i Leicester. Gdy jednak jechała do Yorku, by przyjąć od miasta hołd lenny, zmarła, najprawdopodobniej na jedną z chorób, które dziś uważamy za wręcz niegodne uwagi.