Camarade de Simón Bolívar pendant de longues années, Francisco de Paula Santander fut à la fois un allié et un ennemi du Libérateur, et demeure à ce jour l'un des plus grands héros colombiens. Il fut l'un des deux principaux commandants de la bataille de Boyacá, un assaut contre le cœur du pouvoir espagnol en Colombie, après avoir mené (conjointement avec Bolívar) les troupes au cours d'une éreintante marche à travers des rivières gonflées par les pluies et des cols montagneux enneigés pour surprendre l'ennemi. Cette bataille assura la victoire aux Colombiens et poussa Bolívar à déclarer que la libération de la Grande Colombie était désormais complète.

Mais leur association allait connaître un terrible tournant. Tandis que Bolívar penchait en faveur de règnes "à vie" pour les présidents et cultivait son propre culte de la personnalité, Santander, "l'homme de loi" comme on l'appellerait plus tard, préférait la souveraineté d'une constitution. Le fossé qui se creusait entre eux s'élargit plus encore lorsque Bolívar se proclama dictateur, un rôle que Santander ne put se résoudre à appuyer. Son opposition farouche lui valut l'hostilité des nombreux partisans de Bolívar, y compris de la plupart des autres généraux. En plus de ses anciens alliés, Santander dut aussi faire face aux divers régimes exigeant que la Grande Colombie soit divisée en unités plus petites et indépendantes.

Impliqué dans un complot contre Bolívar, Santander fut envoyé en exil. Son ancien allié finit toutefois par s'apaiser et, des années plus tard, après la fragmentation de la Grande Colombie en plusieurs petits États, autorisa Santander à rentrer. Ce dernier devint président de la Nouvelle-Grenade et demeure à ce jour une figure de proue de la Colombie moderne, en particulier pour les partisans de la loi et du contrôle de l'armée.