La Grande Colombie fut une vaste région qui connut de très nombreux conflits. Parfois, Bolívar lançait des campagnes militaires au cœur d'une zone litigieuse, comme lors de la "Campagne Admirable" pour libérer le Venezuela. Mais de temps en temps, les armées républicaines (antiroyalistes) semblaient opérer de façon presque autonome, comme celle de Santiago Mariño. Originaire de l'île de Margarita, au Venezuela actuel, Santiago Mariño tenta de libérer seul la région du joug espagnol. Lorsque Bolívar lança une invasion par l'ouest, Santiago Mariño attaqua le Venezuela à l'est. Les deux camps prétendirent lutter pour la même cause, mais sans jamais reconnaître la supériorité de l'autre. Une légende raconte que Santiago Mariño, vêtu de son plus bel uniforme militaire, proclama un jour à l'intention de son attaché : "Antonio, je suis jeune, riche, séduisant et je suis général en chef à l'âge de 25 ans ! Que pourrait-il me manquer ?" Ce à quoi son assistant aurait simplement répondu : "De la prudence."

Santiago Mariño dut finalement s'incliner et Bolívar lui confia le commandement du front vénézuélien. Les deux hommes continuèrent de lutter côte à côte et furent même arrêtés ensemble par l'un de leurs propres généraux, José Félix Ribas, qui cherchait à s'emparer de la moitié occidentale de la Grande Colombie.

Pourtant, Santiago Mariño ne renonça jamais au rêve de diriger son propre État vénézuélien. Quand José Antonio Páez finit par déclarer l'indépendance du Venezuela, Santiago Mariño déclara à son tour l'indépendance de "l'État de l'Est". Il dut cependant fuir rapidement son pays naissant lorsque ce dernier fut dissous, même si cet échec n'altéra en rien ses convictions. Santiago Mariño participa notamment à un coup d'État et, plus tard, quand les rivaux de José Antonio Páez prirent le pouvoir et destituèrent l'ancien président, ce fut lui qui le retrouva (et le vainquit) sur le champ de bataille.