在查士丁尼一世委託他修建君士坦丁堡的聖索菲亞大教堂之前，伊西多爾就已經是一名著名的數學家和工程師了，這位來自米利都的希臘人有著傳奇的職業生涯。他曾在亞歷山大大學和君士坦丁堡大學任教，並首次對阿基米德的著作進行了全面匯編，而且他還設計過浴缸和寺廟。但他被文明社會牢牢記住的是他設計的巨大的長方形教堂。

原址上修建的第一座大教堂於360年完工，但隨後在尼卡暴動中被嚴重損毀——城市的大部分建築都遭到了損壞。532年爆發的尼卡暴動——競技場中藍綠兩派支持不同戰車賽車隊，從而引發衝突——幾乎把整個城市燒掉了一半，大約3萬人因此喪生。聖人查士丁尼希望能夠修建一座永遠不會被燒毀的教堂。他把這一任務交給了伊西多爾和特拉勒斯的安提莫斯。

他們的設計借鑒了古典羅馬建築和現代（就那個時期而言）建築方法；教堂的中心是一個帶有巨大穹頂的面積為76Ｘ70公尺的大廳，這使它成為了東正教轄區的最大教堂。多虧了成千上萬的「志願者」勞工，以及帝國臣民「捐獻」的大量原材料，僅用了5年時間，聖索菲亞大教堂就完工了。伊西多爾可能於558年之前就去世了，因為那年地震發生後，教堂的穹頂受損，而修繕工事是他的侄子伊西多拉負責監督完成的。