Francisco de Paula Santander długo pozostawał odpowiednikiem Simóna Bolívara. Był zarówno sojusznikiem, jak i wrogiem Wyzwoliciela, i do dziś uznawany jest za jednego z największych kolumbijskich bohaterów. Służył jako jeden z dwóch głównych dowódców w kluczowej bitwie nad rzeką Boyacá, będącej atakiem na serce hiszpańskiej potęgi w Kolumbii, po tym, jak (wraz z Bolívarem) przeprawił się z żołnierzami przez wezbrane deszczem rzeki i mroźne przełęcze górskie, by zaskoczyć Hiszpanów. Bitwa zapewniła Kolumbii zwycięstwo, a odniesiony w niej sukces skłonił Bolívara do ogłoszenia, że proces wyzwalania Wielkiej Kolumbii został ukończony.

Partnerstwo łączące Santandera i Bolívara czekały jednak trudne chwile. Bolívar preferował dożywotnią władzę przywódców i pielęgnował swój kult jednostki, a Santander, zwany później Człowiekiem Prawa, faworyzował rządy konstytucyjne. Jego sprzeciw stał się jeszcze silniejszy, gdy Bolívar ogłosił się dyktatorem, czego Santander nie był w stanie poprzeć. Swym sprzeciwem wywołał wrogość wielu zwolenników Bolívara, w tym licznych generałów, z którymi dotąd współpracował. Poza sympatykami Bolívara Santander musiał też stawić czoła tym, którzy marzyli o podziale Wielkiej Kolumbii na mniejsze, niezależne jednostki.

Po uwikłaniu się w spisek przeciw Bolívarowi Santander został skazany na wygnanie. Wyzwoliciel ustąpił jednak i lata później, po rozpadzie Wielkiej Kolumbii na mniejsze państwa, Santander mógł wrócić. Został prezydentem Nowej Granady i do dziś pozostaje centralną postacią w historii Kolumbii, szczególnie dla tych, którzy popierają rządy prawa i kontrolę nad władzą wojskową.