Wielka Kolumbia była uwikłana w liczne konflikty toczące się na ogromnym obszarze. Czasami Bolívar osobiście dowodził działaniami wojskowymi w zapalnych regionach, tak jak w przypadku kampanii zwanej Campaña Admirable, mającej na celu wyzwolenie Wenezueli. Bywało jednak, że republikańskie (antyrojalistyczne) armie zdawały się działać niemal niezależnie. Tak właśnie było w przypadku Santiaga Mariña. Pochodzący z wyspy Margarita (która współcześnie należy do Wenezueli) Mariño podjął próbę samodzielnego wyzwolenia całego regionu spod władzy Hiszpanii. Gdy Bolívar ruszył od zachodu, Mariño zaatakował Wenezuelę od wschodu. Obaj twierdzili, że walczą o tę samą sprawę, ale żaden z nich nie chciał się podporządkować drugiemu. Według anegdoty Mariño, ubrany w pełny mundur wojskowy, przechwalał się kiedyś swojemu attaché: „Antonio, jestem młody, bogaty, przystojny, zostałem dowódcą generalnym w wieku 25 lat! Czego mi brakuje?”, na co ten odpowiedział krótko: „Roztropności”.

Ostatecznie Mariño musiał ustąpić, a Bolívar powierzył mu dowództwo na wenezuelskim froncie. Obaj kontynuowali wspólną walkę, a nawet zostali razem aresztowani przez jednego z własnych generałów, Joségo Ribasa, który pragnął przejąć władzę nad zachodnią częścią Wielkiej Kolumbii.

Mimo to Mariño nigdy nie przestał marzyć o własnym wenezuelskim państwie. Gdy José Antonio Páez ogłosił niepodległość Wenezueli, on proklamował powstanie niezależnego Państwa Wschodu. Państewko Mariña zostało zduszone w zarodku, a jego samozwańczy władca musiał ratować się ucieczką, ale nie zraziło go to. Stanął na czele próby zamachu stanu, a później, gdy rywale Páeza przejęli władzę i obalili prezydenta, to Mariño spotkał się z nim – i pokonał go – na polu bitwy.