Mariano Montilla należał do pierwszych zwolenników niepodległości i był obecny przy proklamacji niepodległości Wenezueli w 1810 roku. Jednakże ta rewolucja i pierwsza Republika Wenezueli nie przetrwały długo. Po niszczycielskim trzęsieniu ziemi w roku 1812 oraz serii wojskowych porażek republika przestała istnieć, a Montilla uciekł do Stanów Zjednoczonych. Dzięki temu uniknął najgorszej przemocy, jaka nastąpiła po upadku republiki.
Gdy Montilla pozostał na wygnaniu, Bolívar rozpoczął kampanię zwaną Campaña Admirable, by wyzwolić Wenezuelę, atakując od zachodu, podobnie jak Mariño, który ruszył ze swoją kampanią na wschodzie. Montilla powrócił i chociaż kiedyś walczył o niepodległą Wenezuelę (sprzeciwiając się tym samym Wielkiej Kolumbii), przyłączył się do sił Bolívara. Montilla walczył w obronie San Mateo, Ocumare i Carabobo. Stanął też na czele obrony miasta Cartagena de Indias, która okazała się nieskuteczna. Miasto upadło, a Montilla został zmuszony – ponownie – do ucieczki na północ.
Ponownie wrócił, tym razem po to, by stanąć na czele irlandzkiego kontyngentu na wyspie Margarita. Stamtąd prowadził najazdy na terytorium okupowane przez rojalistów, rozciągające się wzdłuż wybrzeża Karaibów. Raz jeszcze wziął udział w oblężeniu miasta Cartagena de Indias – z tą różnicą, że tym razem stanął po stronie napastników i odniósł zwycięstwo.
Po odzyskaniu niepodległości Montilla poparł bolivarskie skrzydło wielkokolumbijskiej sceny politycznej. Przypłacił to kolejnym wygnaniem, z którego znowu powrócił, by jeszcze jeden raz poprzeć – wreszcie zakończone sukcesem – utworzenie niepodległej Wenezueli. Jego ciało spoczywa obecnie w najzaszczytniejszym miejscu w Caracas: w Panteonie Narodowym Wenezueli.