Au cœur de la vallée d'Oaxaca, à l'emplacement actuel de la ville de Mexico, les Zapotèques fondèrent une série de centres urbains. Lorsque les Espagnols la colonisèrent au XVIe siècle, la métropole de Mitla, l'une des cités les plus importantes de la vallée, comptait près d'un demi-million d'habitants, un calendrier solaire et un calendrier dédié aux activités rituelles, son propre système d'écriture, ainsi que des installations agricoles prospères permettant de cultiver la courge, le piment, le maïs et le haricot. La sécheresse de la vallée d'Oaxaca n'empêcha pas les Zapotèques de bâtir un système d'irrigation performant et des fortifications et des bâtiments dédiés à la religion et à la culture, leur permettant de survivre malgré les invasions occasionnelles des tribus mésoaméricaines voisines. La conquête espagnole n'eut pas non plus raison d'eux : près d'un million de Zapotèques vivent encore à Mexico de nos jours.

"Mitla" est un terme espagnol issu du mot nahuatl signifiant "endroit des morts", ces derniers étant de bon augure à Mitla. La religion zapotèque séparait les vivants des morts en deux catégories distinctes, chacune disposant de ses propres dieux. Une personne enterrée à Mitla n'était donc pas unie aux dieux des morts, mais à ceux des vivants, la Foudre et le Séisme. Ces nobles privilégiés devenaient alors des "êtres des nuages" vivant dans le ciel pour aider leurs descendants.

Même si les Espagnols pillèrent Mitla et cherchèrent à priver les Zapotèques de cet important centre religieux et culturel, le climat en préserva une grande partie. Parmi les vestiges les plus significatifs de la cité se trouvent les grecques de Mitla, des sculptures gravées sur les murs de pierre de ses patios. Les motifs géométriques saisissants qui ornent ces structures rappellent les écailles d'un serpent géant (une créature légendaire de la mythologie mésoaméricaine) qui, à l'apogée de Mitla, étaient d'un rouge profond.