Si Genève n'est longtemps restée qu'une implantation de nomades du paléolithique sur une colline surplombant un joli lac, elle devint ville fortifiée celte aux environs de l'an 500 av. J.-C., avant d'être prise par les Romains en 121 av. J.-C.. La ville passa ensuite sous le contrôle des états voisins, changeant de mains au fil des guerres, jusqu'à tomber entre celles des Germains au début du XIe siècle, suite à la mort du dernier roi de Bourgogne. À cette époque déjà, Genève était un important centre du pouvoir ecclésiastique ; l'évêque de la ville était en effet un vassal direct de l'Empereur romain germanique et portait le titre de prince de Genève.
La séparation de l'église et de l'état n'étant à l'époque pas si claire qu'aujourd'hui, les ducs de Savoie et les papes catholiques se disputèrent la souveraineté sur Genève durant les cinq siècles qui suivirent. Lorsque le dernier évêque dirigeant fuit la ville en 1533, les habitants en profitèrent pour se débarrasser à la fois des catholiques et des Savoyards en s'alliant à l'état protestant de Berne, et Genève fut déclarée souveraineté protestante en 1536. La ville demeura une place forte du protestantisme pendant encore de nombreuses années, même si une partie de sa population se convertit à nouveau au catholicisme au début du XVIIe siècle.
C'est peut-être à cause de ce foisonnement de pensée libérale que Genève devint un centre d'enseignement et de recherche scientifique. En 1559, Jean Calvin fonda l'Académie de Genève, un séminaire humaniste qui deviendrait à terme l'Université de Genève. Des scientifiques de toutes les disciplines ne tardèrent pas à arriver et à y faire d'intéressantes découvertes, à l'image du précurseur de la géologie Jean André Deluc, du physicien Firmin Abauzit et du naturaliste François Huber. En 1909, l'université décerna à Albert Einstein le premier de ses doctorats honoris causa. Plus récemment, Genève a accueilli Werner Arber, prix Nobel de médecine en 1978, et Félix Bloch, premier directeur du CERN, institution sise au nord-ouest de la ville. Le musée d'histoire des sciences de Genève célèbre d'ailleurs les progrès scientifiques qui ont vu le jour dans la ville.