Por muito tempo uma contraparte de Simón Bolívar, Francisco de Paula Santander foi tanto aliado quanto inimigo do Libertador, e continua sendo um dos maiores heróis colombianos até hoje. Ele foi um dos dois principais comandantes da crucial Batalha de Boyacá, um ataque ao coração do poder espanhol na Colômbia, após liderar (com Bolívar) tropas em uma trilha árdua por rios inundados pela chuva e passagens montanhosas gélidas para pegar os espanhóis de surpresa. A batalha garantiu a vitória colombiana, e seu sucesso fez Bolívar declarar concluída a libertação da Grande Colômbia.

Mas a parceria deles encontraria dificuldades. Enquanto Bolívar favorecia o poder vitalício dos líderes e cultivava um culto à sua personalidade, Santander, o "Homem das Leis", como posteriormente foi conhecido, era favorável ao poder constitucional. Sua oposição ficou ainda mais forte quando Bolívar se declarou ditador, algo que Santander jamais poderia apoiar. Sua oposição lhe rendeu a inimizade de muitos dos apoiadores de Bolívar, incluindo alguns de seus companheiros generais. Mas, além dos apoiadores de Bolívar, Santander também enfrentou aqueles que desejavam ver a Grande Colômbia dividida em unidades menores e independentes.

Acusado de uma trama contra Bolívar, Santander foi exilado. Contudo, Bolívar cedeu e anos depois, quando a Grande Colômbia se fragmentou em Estados menores, Santander foi autorizado a voltar. Ele tornou-se presidente de Nova Granada e continua sendo uma figura central na Colômbia atualmente, especialmente para quem apoia a governabilidade regida pelas leis e uma restrição do poder militar.