Già presente alla proclamazione d'indipendenza dello stato del Venezuela, nel 1810, Mariano Montilla fu uno dei primi a lottare per l'autonomia. Ma la rivoluzione e la Prima Repubblica del Venezuela erano destinate a non durare a lungo. Dopo un terremoto devastante nel 1812 e una serie di sconfitte militari la repubblica si dissolse e Montilla dovette fuggire negli Stati Uniti. Così facendo riuscì a sfuggire alla maggior parte delle violenze che fecero seguito al collasso della nazione.

Mentre Montilla restava in esilio, Bolívar cominciò la sua "Campaña Admirable" per liberare il Venezuela da ovest, mentre Mariño dava il via alla propria campagna da est. Così Montilla tornò e si unì alle forze di Bolívar, nonostante in passato avesse combattuto per un Venezuela indipendente (in contrapposizione all'idea di una Grande Colombia unita). Montilla lottò per difendere San Mateo, Ocumare e Carabobo e guidò anche la difesa della città di Cartagena, ma quando questa cadde fu costretto ancora una volta a fuggire in esilio a nord.

Tornato ancora una volta, si mise alla testa di un contingente irlandese sull'isola di Margarita. Da lì guidò varie incursioni nei territori occupati dai realisti sulla costa dei Caraibi, arrivando alla fine a partecipare a un altro assedio di Cartagena. Questa volta però l'assediante era lui e la vittoria gli arrise.

Dopo l'indipendenza, nella politica della Grande Colombia Montilla appoggiò la fazione dei bolívaristi. Per questo finì nuovamente in esilio, ma ancora una volta tornò, stavolta per appoggiare (e finalmente ottenere) la creazione di uno stato indipendente del Venezuela. Oggi riposa al posto d'onore più alto nel Pantheon nazionale del Venezuela, a Caracas.