Bruxelles fu fondata sulle rive della Senna nel 979 d.C. quando Carlo di Lorena costruì le prime fortificazioni intorno a una piccola cappella cattolica e alla vicina cittadina. La città si estendeva lungo il fiume ed era a rischio costante di inondazioni: da questo deriva il suo nome olandese Broeksel, letteralmente "casa nella palude". I cittadini hanno cercato per secoli di ovviare a questo inconveniente, concentrandosi sulla sua trasformazione in un centro industriale della "nuova Europa". Le lunghe mura cittadine, costruite e ampliate tra l'XI e il XIV secolo, hanno consentito a Bruxelles di sperimentare un lungo periodo di crescita ed espansione pacifica, piuttosto raro per quei tempi.
Per circa duecento anni la città passò sotto varie signorie più o meno pacificamente. Tutto questo terminò violentemente nel 1695, quando Luigi XIV di Francia inviò le sue truppe e bombardò la città con l'artiglieria, distruggendone con un solo attacco quasi un terzo e radendo al suolo la Grand Place. Quest'attacco impose con la forza la "francesizzazione" del Belgio, quantomeno in termini culturali.
Così, inevitabilmente, nel 1830 le province francofone del sud di quello che allora si chiamava Regno Unito dei Paesi Bassi si staccarono da quelle di lingua olandese con la "rivoluzione belga". Il conflitto ebbe luogo per la maggior parte a Bruxelles. In seguito all'indipendenza del Belgio, il nuovo re Leopoldo I diede il via a una serie di opere per abbattere le vecchie mura e costruire edifici più moderni. L'impresa fu ulteriormente giustificata dal fatto che la Senna, una volta risorsa vitale per la città, a questo punto si era trasformata in un grave problema sanitario: l'intera area del fiume fu così ricoperta tra il 1867 e il 1871.
Bruxelles riuscì a superare le due guerre mondiali relativamente indenne grazie alla mancanza di importanza strategica, alla disattenzione degli occupanti tedeschi e alla generale passività dei suoi abitanti. Forse proprio per questo (o per il fatto di essere un grande snodo per i trasporti), nei tempi moderni la città è diventata un grande centro di commercio internazionale, nonché capitale di fatto dell'Unione Europea e quartier generale della NATO.