Si la Valette est la plus grande des villes de la République de Malte, c'est aussi sans doute qu'elles ne sont pas nombreuses. Elle fut fondée en 1566 par Jean de Valette, 49e grand maître de l'ordre des hospitaliers de Saint-Jean de Jérusalem, un an après l'échec des attaques de l'empire ottoman contre l'île et trente-six ans après la cession de l'île à l'ordre par le roi d'Espagne Charles Quint afin qu'elle serve de rempart contre les Ottomans.

Afin d'aménager la ville et de la fortifier, de l'aide fut demandée aux rois et aux princes de la chrétienté, qui acceptèrent presque de bon cœur. Après tout, pourquoi risquer de perdre leurs troupes et d'abîmer leurs navires si une bande de fanatiques armés était prête à se battre contre les musulmans ? Le pape Pie V, dans son immense bonté, envoya son propre architecte militaire pour concevoir les fortifications. Philippe II d'Espagne, quant à lui, fit parvenir armes et navires, tandis que d'autres encore firent des dons importants pour financer la construction d'églises, de baraquements et d'installations portuaires.

La ville, de par son port et son emplacement stratégique, résista à des siècles de guerre, même pendant la Seconde Guerre mondiale, et les hospitaliers se montrèrent dignes de leur tâche, à savoir contrôler les voies maritimes méditerranéennes qui reliaient l'Europe chrétienne au Levant. Pour ce faire, ils durent affronter des corsaires barbares et des pirates, et s'attaquer à des navires ottomans pour libérer des esclaves chrétiens. Mais avec la montée en puissance de Gênes, de Venise et de Pise, puis plus tard, la Réforme protestante, La Valette perdit une grande partie de son financement.

C'est ainsi qu'en 1798, lorsque Napoléon prit Malte en route pour envahir l'Égypte, seules Naples et la Grande-Bretagne se sentirent concernées. Quelques années plus tard, les Maltais se rebellèrent contre l'occupant français, et suite à leur victoire, ils demandèrent leur annexion à l'Empire britannique. Ce fut chose faite en 1814 avec le traité de Paris, et l'île ne reprit son indépendance qu'en 1964.