El enclave original de la ciudad, ya habitado por nómadas en el paleolítico, se encontraba en una colina junto a un lago. Ginebra se convirtió en una ciudad fortificada celta en torno al 500 a. C., hasta que fue conquistada por los romanos en el 121 a. C. La cuidad siguió cambiando de manos hasta que, en el 1033 d. C., pasó a engrosar los territorios del emperador alemán. Ginebra ya era una importante sede eclesiástica; su obispo, como dirigente de un principado territorial, era vasallo directo del emperador del Sacro Imperio.

Como la separación del estado y el clero no era muy precisa, los duques de Saboya pasaron cinco siglos enfrentándose a los papas católicos por el control de la ciudad. Cuando el último obispo huyó de Ginebra, en 1533, los ciudadanos intentaron deshacerse del dominio católico y de los Saboya. Para ello se aliaron con el estado protestante de Berna y, en 1536, Ginebra se convertiría también al protestantismo. La ciudad siguió siendo un baluarte protestante durante muchos años, aunque a principios del siglo XVII se produjo una conversión masiva al catolicismo.

Ginebra se convirtió en un centro científico de investigación y aprendizaje. En 1559, Juan Calvino fundó la Academia de Ginebra (que más tarde sería la Universidad de Ginebra) como un seminario "humanístico". Poco después se instalarían en la ciudad varios científicos que realizaron grandes descubrimientos, como el geólogo Jean-Andre Deluc, el físico Firmin Abauzit y el naturalista Francois Huber. En 1909, Albert Einstein se convirtió en el primer doctor honoris causa de la universidad suiza. En tiempos más recientes, Werner Arber, premio Nobel de Medicina en 1978, y Felix Bloch, primer director del CERN (cuya sede está en la ciudad), también desarrollaron parte de su carrera en Ginebra. En 1964 se inauguró el Musée d’Histoire des Sciences para celebrar las aportaciones de la ciudad a la ciencia.