在查士丁尼一世委托他修建君士坦丁堡的圣索菲娅大教堂之前，伊西多尔就已经是一名著名的数学家和工程师了，这位来自米利都的希腊人的职业生涯很有传奇色彩。他曾在亚历山大大学和君士坦丁堡大学任教，并首次对阿基米德的著作进行了全面汇编，而且他还设计过浴缸和寺庙。但他被文明社会牢牢记住的是他设计的巨大的长方形教堂。

原址上修建的第一座大教堂于360年完工，但随后在尼卡暴乱中被严重损毁——城市的大部分建筑都遭到了损坏。532年爆发的尼卡暴乱——竞技场中蓝绿两派支持不同战车赛车队，从而引发冲突——几乎把整个城市烧掉了一半，大约3万人因此丧生。圣人查士丁尼希望能够修建一座永远不会被烧毁的教堂。他把这一任务交给了伊西多尔和特拉勒斯的安提莫斯。

他们的设计借鉴了古典罗马建筑和现代（就那个时期而言）建筑方法；教堂的中心是一个带有巨大穹顶的面积为250X230英尺的大厅，这使它成为了东正教辖区的最大教堂。多亏了成千上万的“志愿者”劳工，以及帝国臣民“捐献”的大量原材料，仅用了5年时间，圣索菲亚大教堂就完工了。伊西多尔可能于558年之前就去世了，因为那年地震发生后，教堂的穹顶受损，而修缮工事是他的侄子伊西多鲁斯负责监督完成的。