湖を見渡す丘の上に築かれたジュネーヴの街に最初の定住者が腰を落ち着けたのは旧石器時代のことである。紀元前500年頃にはケルト人が住む城塞化された街となったが、紀元前121年にローマ人に奪われた。街の支配権は紛争をとおして近隣諸国の間を何度も行き来し、1033年、最終的に神聖ローマ帝国の手に渡った。この時点でジュネーヴは、市の司教が領主司教となって帝国直属の臣下に収まり、教会にとっても重要な地となっていた。

政教分離があまり厳密ではなかったため、ジュネーヴの支配権はサヴォイ公とカトリック教皇との間で5世紀に渡って争われた。街を最後に支配した司教が1533年に逃亡した後、ジュネーヴの市民はカトリックとサヴォイアの両方の支配から逃れようと、1536年にある賭けに出た。それはプロテスタント州であったベルンと同盟を結び、プロテスタントの独立国であると宣言することだった。ジュネーヴはプロテスタントの本拠地として何年も君臨しつづけたが、17世紀初頭までに市民の一部はカトリックに戻っていった。

やがてジュネーヴは科学の習得と研究の中心地となった。1559年、ジャン・カルヴァンが「人本主義者」の学校としてジュネーヴ神学校 (後のジュネーヴ大学) を創設した。間もなくさまざまな科学者がジュネーヴに現れて興味深い発見をする。先駆的な地質学者ジャン=アンドレ・ドリュック、物理学者フィルマン・アバット、博物学者フランソワ・ユーベルなどである。1909年、ジュネーヴ大学はアルバート・アインシュタインに彼の生涯で初となる名誉博士号を授与する。近年ではヴェルナー・アーバー (1978年にノーベル生理学・医学賞を受賞) やCERNの初代長官フェリックス・ブロッホを輩出している (CERNそのものもジュネーヴの郊外北西部を拠点としている)。また、この街で生まれた科学的発展を記念して、科学史博物館なども建てられている。