Die Stadt Valletta wurde 1566 in der Republik Malta von Jean Parisot de la Valette gegründet, dem 49. Großmeister des Souveränen Ritter- und Hospitalordens des heiligen Johannes zu Jerusalem von Rhodos und von Malta. Dies geschah ein Jahr, nachdem die Johanniter einer Belagerung und Invasion durch das Osmanische Reich standgehalten hatten. (Malta war dem Orden 1530 von Karl V. auf ewig geschenkt worden und sollte als Bollwerk gegen die osmanische Flut dienen.)
Zum weiteren Aufbau und zur Befestigung der neuen Stadt und der Insel forderte Valletta Hilfe von den christlichen Königen und Prinzen an. Und die kam auch ... Offenbar dachte man, es sei besser, dass ein Haufen militanter Fanatiker mit den angreifenden Muslimen kämpfte als ihre eigenen Truppen und Schiffe. Papst Pius V. schickte seinen eigenen Militärarchitekten, um die Befestigungen zu bauen und Philipp II. von Spanien gab ihnen Schiffe und Waffen. Andere spendeten große Geldsummen für Kirchen, Kasernen und Hafenanlagen.
Die Stadt mit ihrem großartigen Hafen und seiner günstigen strategischen Lage sollte noch mehrere Jahrhunderte alle Angriffe erfolgreich abwehren, selbst im Zweiten Weltkrieg. Die Ritter übernahmen auch die Überwachung der Schiffsrouten im Mittelmeer zwischen dem christlichen Europa und dem Morgenland, wobei sie die barbarischen Seeräuber und andere Piraten bekämpften. Außerdem machten sie es sich zur Aufgabe, christliche Sklaven zurückzuholen, hauptsächlich, indem sie ihrerseits osmanische Schiffe überfielen. Doch der Aufstieg von Genua, Venedig und Pisa und später die protestantische Reformation nahmen Valletta einen Großteil der finanziellen Hilfen.
So schien es nur Neapel und die Briten zu kümmern, als Napoléon 1798 Malta einnahm, während er nach Ägypten unterwegs war. Einige Jahre später erhoben sich die Malteser in einer Rebellion gegen die französische Besatzung - die siegreichen Rebellenführer boten die Insel den Briten an und verlangten, dass sie Herrschaftsgebiet des Empire werden sollte. Der Vertrag von Paris 1814 bestätigte die britische Herrschaft, unter der die Insel bis zu ihrer Unabhängigkeit 1964 bleiben sollte.