No coração do vale de Oaxaca, no atual México, os zapotecas fundaram uma série de centros urbanos. Mitla era um dos mais importantes: uma metrópole que, quando os espanhóis dominaram no século XVI, tinha quase meio milhão de habitantes, um calendário solar e um outro calendário para rituais, seu próprio sistema de escrita, e uma grande produção de abóbora, pimenta, milho e feijão. No seco vale de Oaxaca, os zapotecas possuíam sistemas de irrigação organizados, fortificações, e construíram estruturas religiosas e culturais impressionantes, que sobreviveram apesar das investidas ocasionais dos grupos mesoamericanos vizinhos. Eles também sobreviveriam à conquista espanhola: atualmente, ainda há cerca de um milhão de zapotecas no México.
O nome "Mitla" é a versão espanhola da palavra náuatle que significa "lugar dos mortos". E os mortos de Mitla eram um grupo auspicioso. A religião zapoteca dividia os mortos e os vivos em duas categorias distintas, cada uma com seus próprios deuses; ser enterrado em Mitla significava que os mortos não se uniriam com os deuses da morte, mas com os deuses dos vivos, Raio e Terremoto. Esses nobres sortudos tornavam-se o "povo da nuvem", que vivia nos céus para auxiliar seus descendentes.
Os espanhóis saquearam Mitla e buscaram destruí-la como centro religioso e cultural para os zapotecas, mas o clima preservou o que eles deixaram. Os vestígios mais importantes são as grecas de Mitla, entalhes nas paredes de suas praças de pedra. Elas possuem padrões geométricos assombrosos, que sugerem as escamas de uma serpente gigante (uma criatura mitológica lendária da América Central), e que, no apogeu de Mitla, eram pintadas com um vermelho intenso.