Inicialmente colonizada por um grupo de nômades do paleolítico em uma colina com vista para um belo lago, em 500 a.C., Genebra tornou-se uma cidade celta fortificada antes de ser tomada pelos romanos em 121 a.C. O domínio sobre a cidade continuou a ser transferido entre as nações combatentes próximas até cair na mão dos alemães em 1033 d.C. Genebra havia se tornado uma sede eclesiástica nessa altura, sendo o bispo da cidade um vassalo direto do imperador do Sacro Império Romano-Germânico como um príncipe encarregado de um território.
Como a separação entre a igreja e o estado não era muito precisa, o poder em Genebra foi disputado entre os duques de Saboia e os papas católicos pelos próximos cinco séculos. Quando o último bispo governante fugiu da cidade, em 1533, os cidadãos de Genebra fizeram uma manobra arriscada para tentarem se livrar tanto dos católicos como dos Saboias: a cidade se aliou com o estado protestante de Berna e declarou Genebra uma soberania protestante em 1536. Ela continuou sendo um abrigo da fé protestante por muitos anos depois, mas parte da população havia retornado ao catolicismo até o início do século XVII.
Com o tempo, Genebra tornou-se se um centro do estudo e da pesquisa científica. Em 1559, John Calvin fundou a Academia de Genebra (que se tornaria a Universidade de Genebra) como um seminário "humanista". Logo, vários cientistas chegaram e descobriram coisas interessantes – como o geólogo pioneiro Jean-André Deluc, o físico Firmin Abauzit e o naturalista Francois Huber. Em 1909, a universidade de lá concedeu a Albert Einstein o primeiro de seus doutorados honorários. Mais recentemente, Genebra foi a casa de Werner Arber (prêmio Nobel de medicina de 1978) e Felix Bloch, o primeiro diretor do CERN, que fica no subúrbio noroeste da cidade. Há até o Musée d'Histoire des Sciences em Genebra para comemorar todo o progresso científico que emana da cidade.